(Horowitz et al., 2026)
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In diesem Fachartikel überprüft ein Autorenteam um Dr. Mark Horowitz anhand einer Literaturrecherche, die pharmakologische Grundlagen des Benzodiazepinentzugs. Eine besondere Berücksichtigung findet dabei die hyperbolischen Beziehung zwischen der Dosis und ihren Auswirkungen auf das Gehirn. Aus ihren Erkenntnissen leiten die Autoren grundlegende Prinzipien für ein schonendes, nachhaltig erfolgreiches Ausschleichen von Benzodiazepinen für Betroffene mit einer körperlichen Abhängigkeit ab. Eingang in die Arbeit finden auch Erfahrungen von Betroffenen.
Der Artikel wurde in der Fachzeitschrift Cambridge University Press veröffentlicht.
Teilübersetzung:
Abstract (Zusammenfassung)
Viele Leitlinien empfehlen, Benzodiazepine und Z-Medikamente bei den meisten Langzeitanwendern abzusetzen. Aufgrund der körperlichen Abhängigkeit bei denjenigen, die die Medikamente wie verschrieben einnehmen (im Unterschied zur Sucht), kann der Entzug schwierig sein und oft erfolglos verlaufen, da Entzugserscheinungen schwerwiegend und langanhaltend sein können, insbesondere nach einer Langzeitanwendung. Es besteht Unklarheit darüber, wie die Dosis bei Patienten auf erträgliche Weise und unter Minimierung von Beschwerden schrittweise reduziert werden kann. Die aktuellen Leitlinien variieren: Einige empfehlen lineare Reduzierungen (z. B. 1 mg alle 1–4 Wochen), andere proportionale Reduzierungen (z. B. 5 %–10 % der letzten Dosis pro Monat, mit immer geringeren Reduzierungen, je weiter die Dosis sinkt).
Die Beziehung zwischen der Benzodiazepin-Dosis und der Aktivität an den Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren (GABA-A-Rezeptoren) verläuft hyperbolisch: Bei niedrigen Dosen ist die Kurve steil ansteigend, bei höheren Dosen flacht sie ab. Folglich führen lineare Dosisreduktionen zu immer größeren Veränderungen der Rezeptorbelegung, was auf zunehmend stärkere Entzugserscheinungen schließen lässt, während hyperbolische oder proportionale Dosisreduktionen zu einer linearen Abnahme der pharmakologischen Wirkung führen. Eine langsamere Dosisreduktion (über Monate und Jahre hinweg) kann erfolgreicher sein als eine Reduktion über Tage oder Wochen.
In der praktischen Anwendung sollte die Geschwindigkeit der Dosisreduktion entsprechend der Schwere der Entzugserscheinungen angepasst werden. Bei manchen Patienten müssen die Enddosen sehr gering sein (entsprechend nur 0,2 mg Diazepam oder weniger), damit der letzte „Reduktionsschritt“ auf Null hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen nicht größer ausfällt als zuvor tolerierte Reduzierungen. Flüssige oder individuell zubereitete Arzneimittel Präparate können bei niedrigen Dosen hilfreich sein, um kleine Reduzierungen vorzunehmen. In den Leitlinien sollte eine hyperbolische Reduktion empfohlen werden, bis randomisierte Studien vorliegen, in denen die lineare mit der hyperbolischen Reduktion verglichen werden.
Einführung [Hauptschemata der Dosisreduktion]
[........]
"Bei der schrittweisen Reduzierung sind zwei wesentliche Aspekte zu berücksichtigen – das Tempo, in dem die Reduzierung erfolgt (und damit ihre Gesamtdauer), sowie das Schema der Dosisreduktionen. Es gibt zwei Hauptschemata, nach denen Medikamente schrittweise reduziert werden. Bei einer linearen Reduktion wird die Benzodiazepin-Dosis pro Zeitabschnitt um einen festen Prozentsatz der ursprünglichen Dosis verringert – beispielsweise um 10 % bis 25 % der ursprünglichen Dosis alle 1 bis 4 Wochen (z. B. eine Reduktion um 1 bis 2 mg Diazepam alle 1 bis 4 Wochen ausgehend von einer Dosis von 10 mg) (Kaiser Permanente, Referenz Permanente 2019; McCormack et al., Referenz McCormack, Mangin, Farrell, Sloan, Trimble, Allan und Al 2015; Pottie et al., Referenz Pottie, Thompson, Davies, Grenier, Sadowski, Welch und Farrell 2018) (Abbildung 1a).
Der zweite Ansatz sieht eine schrittweise Reduzierung der Dosis in immer kleineren Schritten vor: Beispielsweise wird die Dosis um 5 %–10 % der zuletzt verabreichten Dosis gesenkt (Kasten 1, Abbildungen 1b–c), was oft als proportionale Reduktion bezeichnet wird (Nice, 2018). Diese Methode der Dosisreduktion ähnelt der hyperbolischen Dosisreduktion, bei der die Dosen so reduziert werden, dass sie das Wirkungsmuster an den Zielrezeptoren widerspiegeln."
Risikofaktoren für einen Benzodiazepin-Entzugssymptome
(All Wales Medicines Strategy Group, 2016; Ford et al., Referenz Ford, Law, Barjolin, Betterton und Carnwath, o. J.; Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor, 2024; Teboul & Chouinard, Referenz Teboul und Chouinard, 1990, Referenz Teboul und Chouinard, 1991)
- Medikamentendosis, Häufigkeit und Dauer der Einnahme – Personen, die das Medikament häufig, langfristig und in hoher Dosierung einnehmen, haben ein erhöhtes Risiko
- Vorgeschichte mit zahlreichen Psychopharmaka und mehrfachen Wechseln oder Absetzen dieser Medikamente („Kindling“-Phänomen)
- Auftreten von Entzugserscheinungen zwischen den Einnahmen bei gleichbleibender Dosierung
- Vorgeschichte von Entzugserscheinungen bei versäumten Einnahmen oder versuchten Reduzierungen/Absetzversuchen
Neurobiologische Grundlagen des schrittweisen Reduzierens
"Anpassungen an eine Substanz führen während der Einnahme zu einer Toleranz und lassen Entzugserscheinungen erwarten, wenn die Substanz abgesetzt wird, sofern diesen Anpassungen nicht entgegengewirkt wird (Turton & Lingford-Hughes, Referenz Turton und Lingford-Hughes 2016).
Die physiologischen Mechanismen der Benzodiazepin-Toleranz und -Anpassung sind nach wie vor unklar, wobei die Ergebnisse hinsichtlich einer verminderten Anzahl oder Empfindlichkeit von GABA-A-Rezeptoren uneinheitlich sind (Cheng et al., Referenz Cheng, Wallace, Ponteri und Tuli 2018). Präklinische Modelle deuten auf eine Entkopplung – den Verlust der allosterischen Modulation an der Benzodiazepin-Bindungsstelle – als wahrscheinlichen Mechanismus hin (Cheng et al., Referenz Cheng, Wallace, Ponteri und Tuli 2018).
Der langfristige Konsum von Benzodiazepinen führt zudem zu einer Herunterregulierung der Adenosinrezeptoren und einer Hochregulierung der glutamatergen NMDA- und AMPA-Rezeptoren, was wahrscheinlich die verstärkte GABA-Aktivität kompensiert (Cheng et al., Referenz Cheng, Wallace, Ponteri und Tuli 2018).
Eine relative Unteraktivität der hemmenden GABA-Aktivität und deren nachgelagerte Auswirkungen während der Reduzierung der Benzodiazepin-Dosis sind wahrscheinlich die Ursache für Entzugserscheinungen (Authier et al., Referenz Authier, Balayssac, Sautereau, Zangarelli, Courty, Somogyi und Eschalier 2009), was durch Erkenntnisse gestützt wird, dass die Verabreichung von Flumazenil – einem kurz wirksamen selektiven GABA-A-Antagonisten – einen schnell einsetzenden Entzug auslöst (Mintzer, Stoller & Griffiths, Referenz Mintzer, Stoller und Griffiths 1999).
Eine verminderte GABA-Übertragung ermöglicht eine erhöhte Erregungsaktivität, da Neurotransmitter wie Glutamat auf weniger Widerstand stoßen (Ashton, Referenz Ashton 2005), was möglicherweise Symptome wie Panik, Angst, Herzrasen, Schweißausbrüche erklärt, die typisch für Erregungszustände sind. Die Entzugserscheinungen klingen wahrscheinlich ab, sobald sich die durch die Anpassung an die Medikamenteinwirkung verursachten Rezeptorveränderungen und nachgelagerten Prozesse ausreichend rückgängig machen (Ashton, Referenz Ashton 2005).
Obwohl dies noch nicht vollständig geklärt ist, variiert die Geschwindigkeit dieser Rückbildung zwischen den einzelnen Personen und in Abhängigkeit von der Expositionsdauer, was möglicherweise die Entzugsdauer von Wochen bis zu Jahren erklärt (Ashton, Referenz Ashton 1995; Lader & Morton, Referenz Lader und Morton 1992).
Der Grund für die schrittweise Reduzierung der Dosis liegt darin, dass durch die allmähliche Verringerung der Modulation der GABA-A-Rezeptoren durch Benzodiazepine die Störung des bei einer Dosierung im Steady State erreichten homöostatischen Gleichgewichts und damit auch die Entzugserscheinungen minimiert werden. Eine langsame Reduzierung der Dosis ermöglicht es, dass sich die neuroadaptiven Veränderungen im Einklang mit der verringerten Rezeptoraktivierung zurückbilden (Ashton, Referenz Ashton2005; Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor2021)."
Pharmakologischer Hintergrund für die hyperbolische Dosisreduktion
"Die Benzodiazepin-Dosis steht in einem hyperbolischen Zusammenhang sowohl mit der GABA-A-Belegung als auch mit den klinischen Wirkungen. Dies deutet auf einen linearen Zusammenhang zwischen der GABA-A-Belegung und den klinischen Wirkungen hin, was durch Studien zur Anfallsschwelle bei Primaten gestützt wird (Ashton, Referenz Ashton2002; Framer, Referenz Framer2021; Nice, 2018). Eine ähnliche lineare Beziehung zwischen Entzugserscheinungen und der GABA-A-Belegung ist plausibel. Um Entzugserscheinungen insbesondere bei niedrigeren Dosen zu minimieren, sollte die GABA-A-Aktivität linear reduziert werden, was hyperbolisch abnehmende Dosisreduktionen erfordert."
"Ein hyperbolisches Reduktionsschema lässt sich gut durch ein exponentielles annähern, das sich leichter berechnen lässt. So entspricht beispielsweise eine Reduzierung der Dosis um 10 % der letzten Dosis bei jedem Schritt einer Verringerung der GABA-A-Belegung um etwa 2 Prozentpunkte, während eine Reduzierung um 5 % einer Verringerung um etwa 1 Prozentpunkt entspricht. Dies scheint die Gültigkeit der aus klinischen Erfahrungen abgeleiteten, annähernd exponentiellen Reduktionsschemata (Reduzierungen um 5 %–10 % der zuletzt verabreichten Dosis) zu untermauern (Ashton, Referenz Ashton2002; Framer, Referenz Framer2021; Nice, 2018).
Diese Analyse legt nahe, dass die letzten Benzodiazepin-Dosen vor dem Absetzen deutlich unter den therapeutischen Werten liegen sollten, damit die letzte Reduktion auf Null (gemessen an der Rezeptorbelegung) nicht größer ausfällt als zuvor gut verträgliche Schritte. Dies steht im Einklang mit Behandlungsschemata, die letzte Diazepam-Dosen von 0,2–0,5 mg (1 %–2 % GABA-A-Belegung) empfehlen, wobei einige Patienten sogar noch geringere Dosen benötigen (Ashton, Referenz Ashton2005; Gupta, Cahill & Miller, Referenz Gupta, Cahill und Miller2018)."
Fertigpräparate in niedrigen Dosierungen
"Die praktische Anwendung dieser Prinzipien erfordert den Zugang zu Fertigpräparaten in niedrigen Dosierungen – Tablettenteiler und flüssige Präparate sind bei höheren Dosierungen sinnvoll. Bei vielen Medikamenten führt jedoch bereits ein Viertel der niedrigsten Tabletten-Dosis zu einer hohen GABA-Bindungsrate – z. B. Lorazepam (0,125 mg, 5,3 % GABA-A-Bindungsrate), Clonazepam (0,125 mg, 7,8 % Bindungsrate) oder Temazepam (2,5 mg, 5,3 % Bindungsrate) (Tabelle 3). Bei vielen Medikamenten kann es sinnvoll sein, auf die flüssigen Formulierungen des Herstellers umzusteigen. Eine weitere Alternative ist die Verwendung von Flüssigkeiten, Kapseln oder Tabletten, die von einer Rezepturapotheke hergestellt wurden."
Alternativen zur zugelassenen Anwendung
"Die Anwendung geringer Benzodiazepin-Dosen außerhalb der zugelassenen Indikation kann angemessen sein, wenn zugelassene Präparate ungeeignet sind, was im Einklang mit den Leitlinien des GMC und der FDA steht (General Medical Council, 2026; Office of the Commissioner, o. J.). Viele Tabletten mit sofortiger Freisetzung ohne magensaftresistente Beschichtung können zerkleinert und in Wasser aufgelöst werden, ohne dass es zu wesentlichen pharmakokinetischen Veränderungen kommt (Bostwick & Demehri, Referenz Bostwick und Demehri 2017; Root, Tomlin, Erskine & Lowey, Referenz Root, Tomlin, Erskine und Lowey 2011; Smyth, Referenz Smyth 2011); Diazepam löst sich nur langsam auf, sofern es nicht zerkleinert wird (Smyth, Referenz Smyth 2011). Beispielsweise ergibt 2 mg Diazepam in 20 ml Wasser eine Konzentration von 0,1 mg/ml; ein gründliches Mischen vor der Verabreichung ist unerlässlich (Colchester Medicines Information, 2018). Da keine Daten zur Haltbarkeit vorliegen, sollten Suspensionen sofort eingenommen und etwaige Reste entsorgt werden.
Manche verwenden Vollmilch zur Herstellung einer Emulsion (bessere Fettlöslichkeit) (Macheras, Koupparis & Antimisiaris, Referenz Macheras, Koupparis und Antimisiaris 1990; White & Bradnam, Referenz White und Bradnam 2015), die ebenfalls sofort eingenommen wird. Manche Patienten verdünnen die Flüssigkeiten der Hersteller zusätzlich mit Wasser, um die Konzentration zu senken und so schrittweise geringere Dosisreduktionen zu ermöglichen, oder sie verwenden Pipetten, um denselben Effekt zu erzielen. Trotz praktischer Herausforderungen berichten Patienten, dass diese Methoden bei der Entwöhnung sehr hilfreich sind (Wright, Referenz Wright, Peppin, Pergolizzi, Raffa und Wright 2020). Andere verwenden Präzisionswaagen, um Tablettenbruchstücke für kleine Dosisreduktionen abzuwiegen."
Umstellung auf länger wirksame Benzodiazepine
"Die wissenschaftlichen Erkenntnisse stützen oder widerlegen eine Umstellung von kurz- auf länger wirksame Benzodiazepine während der Ausschleichphase nicht eindeutig (Denis et al., Referenz Denis, Fatseas, Lavie und Auriacombe 2005). Die Begründung dafür ist, dass langwirksame Medikamente allmählichere Veränderungen des Plasmaspiegels bewirken und dadurch möglicherweise Entzugserscheinungen verringern, insbesondere bei Patienten, bei denen es bei kurzwirksamen Wirkstoffen zu Entzugserscheinungen zwischen den Dosen kommt, obwohl auch eine häufigere Dosierung des ursprünglichen Medikaments helfen kann. Es ist sinnvoll, Entzugserscheinungen zwischen den Dosen vor Beginn einer Entwöhnung mit einem dieser beiden Ansätze zu behandeln (Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor 2024). Es ist jedoch zu beachten, dass ein Medikamentenwechsel Risiken birgt, da die Bioäquivalenz ungewiss ist und individuelle Unterschiede in der Verträglichkeit verschiedener Benzodiazepine bestehen (Basińska-Szafrańska, Referenz Basińska-Szafrańska 2022).
Diazepam wird häufig aufgrund seiner langen Halbwertszeit (einschließlich aktiver Metaboliten) und der Verfügbarkeit in niedrig dosierten Tabletten und Flüssigformen gewählt; Äquivalenztabellen basieren jedoch auf Expertenmeinungen, weisen eine hohe individuelle Unterschiedlichkeit auf und sollten im Rahmen einer schrittweisen Umstellung und einer Stabilisierungsphase von mindestens zwei Wochen angewendet werden (Ashton, Referenz Ashton 2002; Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor 2024; Specialist Pharmacy Service, 2022; Wright, Referenz Wright, Peppin, Pergolizzi, Raffa und Wright2020). Einige Patienten vertragen Diazepam aufgrund von Sedierung und depressiver Stimmung nicht gut (Dhaliwal, Rosani & Saadabadi, Referenz Dhaliwal, Rosani und Saadabadi2025).
Bei Leberfunktionsstörungen kann sich Diazepam anreichern, und bei einigen sensibilisierten Patienten kann eine mehr als einmal tägliche Dosierung erforderlich sein (M. Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor 2024). Z-Medikamente mit kurzer Halbwertszeit können eine geringere Anpassung der Rezeptoren und eine geringere Abhängigkeit hervorrufen als Medikamente mit 24-Stunden-Wirkdauer, weshalb eine direkte Dosisreduktion vorzuziehen ist; ein Wechsel kann jedoch bei ausgeprägten Entzugserscheinungen zwischen den Dosen oder bei fehlgeschlagener direkter Dosisreduktion sinnvoll sein (Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor2024)."
Mikro-Tapering
"Beim Mikro-Tapering werden sehr geringe tägliche Dosisreduktionen anstelle größerer Reduzierungen alle 1–4 Wochen vorgenommen, um Störungen des Homöostase-Gleichgewichts zu minimieren und die Schwere der Entzugserscheinungen zu verringern. Es erfordert präzise Flüssigkeitsverdünnungen, kleine Spritzen oder Pipetten sowie detaillierte Aufzeichnungen, bietet jedoch Flexibilität beim Tempo der Reduzierung, gleicht Plasmaschwankungen aus und kann auf alle Tagesdosen oder nacheinander auf einzelne Dosen angewendet werden. Die Reduktionsraten werden berechnet, indem die geplante schrittweise Reduktion durch die gewünschte Anzahl an Tagen geteilt wird (z. B. 3 mg über 30 Tage = 0,1 mg/Tag), wobei die Reduktionsschritte im Laufe der Zeit hyperbolisch abnehmen und an die Symptome angepasst werden können."
Einsatz von zusätzlichen Medikamenten
"Für den Benzodiazepin-Entzug sind keine Medikamente zugelassen, und das ASAM-Gremium kam zu dem Schluss: „Nach sorgfältiger Prüfung der vorliegenden Erkenntnisse zu verschiedenen pharmakologischen Behandlungsmethoden . . . lagen für kein einziges Medikament ausreichende Daten vor, um eine Empfehlung auszusprechen“ (S. 61) (Brunner et al., Referenz: Brunner, Chen, Klein, Maust, Mazer-Amirshahi, Mecca und Lindsay 2025), was mit anderen Analysen übereinstimmt (Baandrup et al., Referenz: Baandrup, Ebdrup, Rasmussen, Lindschou, Gluud und Glenthøj 2018; Welsh et al., Referenz Welsh, Tretyak, McHugh, Weiss und Bogunovic 2018). Viele zur Linderung der Symptome getestete Wirkstoffe – wie Pregabalin, Paroxetin, trizyklische Antidepressiva und Trazodon – können selbst Abhängigkeit und Entzugserscheinungen verursachen, was das NICE dazu veranlasst hat, von der Verwendung suchterzeugender Medikamente abzuraten (NICE, 2022) und ausdrücklich davor zu warnen, nach Möglichkeit Betablocker, Antidepressiva oder Antipsychotika hinzuzufügen. (NICE, 2018).
Eine Anpassung oder Rücknahme der Dosisschrittweise ist einer zusätzlichen Medikamentengabe vorzuziehen, da diese Nebenwirkungen hervorrufen kann – insbesondere bei Patienten, die durch den Entzug sensibilisiert sind – sowie zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten führen kann (Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor 2024). Propranolol und Hydroxyzin wurden bereits eingesetzt, wobei die Ergebnisse nicht eindeutig waren (Nice, 2018). Jede Begleittherapie sollte aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen oder Abhängigkeit idealerweise nur kurzfristig erfolgen – andernfalls besteht die Gefahr, dass der Prozess eher zu einer Ersatztherapie als zu einer Reduzierung der Medikamenteneinnahme führt (Horowitz & Taylor, Referenz Horowitz und Taylor 2024)."
Psychologische Unterstützungmaßnahmen
"Psychologische Maßnahmen können den Entzug von Benzodiazepinen unterstützen, auch wenn ihre Wirkung im Vergleich zur schrittweisen Dosisreduktion eher gering ist. Eine Metaanalyse von sieben Studien (454 Teilnehmer) ergab, dass die Ergänzung der schrittweisen Reduktion durch psychologische Unterstützung die Entwöhnungsraten erhöhte (OR 1,82) und der Nutzen bei der Nachuntersuchung anhielt (OR 1,88), wobei die schrittweise Reduktion allein eine stärkere Wirkung zeigte (OR 6 im Vergleich zur Standardversorgung) (Department of Health, 2017; Nice, 2018). Zu den hilfreichen Elementen gehörten Entspannungstraining, kognitive Verhaltenstherapie (KVT) bei Schlaflosigkeit, Selbstüberwachung, Zielsetzung und Angstbewältigung. Die KVT verbessert die Langzeitergebnisse nicht (Darker et al., 2015), wahrscheinlich weil der Entzug durch physiologische Anpassungsprozesse bedingt ist, die eine schrittweise Reduzierung erfordern. Entspannungskurse allein verbesserten die Erfolgsquote bei der Entwöhnung im Vergleich zur Standardversorgung (Nice, 2018; RxList, 2020).
Vielen Patienten hilft es, Entzugserscheinungen als körperlich und nicht als psychisch bedingt zu verstehen (manchmal auch als „Neuro-Emotionen“ bezeichnet) (Framer, Referenz Framer 2021; Guy, Davies & Rizq, Referenz Guy, Davies und Rizq 2019). In Leitlinien für Therapeuten wird empfohlen, übliche Annahmen über die Ursachen von Beschwerden während des Entzugs außer Kraft zu setzen (Guy et al., Reference Guy, Davies and Rizq2019), da schwere psychische Symptome von Ärzten, die mit dem Prozess nicht vertraut sind, fälschlicherweise als vorrangige psychische Störungen diagnostiziert werden können (Framer, Reference Framer2021). Die Unterstützung durch Mitbetroffene wird als wirksame Maßnahme empfohlen, die in der Regel von Personen mit eigener Erfahrung mit der Benzodiazepin-Entwöhnung geleistet wird – entweder im Einzelgespräch oder in Gruppen, persönlich oder virtuell – und die für die Normalisierung, Ermutigung und Identifikation wichtig ist (Lynch et al., Reference Lynch, Ryan, Bradley, Foster, Huff, Hutchinson and Cadogan2022; NICE, 2022).
Insgesamt zielt eine effektiv durchgeführtes Ausschleichen darauf ab, die Belastung und die funktionellen Beeinträchtigungen der Patienten so gering wie möglich zu halten und damit den Bedarf an zusätzlicher medikamentöser oder therapeutischer Unterstützung zu verringern."
(Hervorhebungen durch den Übersetzer)
Quellenangabe:
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Horowitz M, Lamberson N, Brandt J, et al. Pharmacological principles for safe benzodiazepine and Z-drug dose reduction. Psychological Medicine. 2026;56:e198. doi:10.1017/S0033291726104887
Referenzen
Der Originalartikel steht unter einer CC Lizenz
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